一文读懂 黑色素瘤的（原先）辅助治疗

德国病理审核研究工作所的 van Zeijl 近百期对脑瘤的（上新）特别设计简化疗进行了子系统综述，文中发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人活着于脑瘤，其发病叛将仍逐年增长，目前为止 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年猎食叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年猎食叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，手术仍是简化疗的基石，但无论如何改进术式，仅仅使用手术都很难进一步提低猎食叛将，必须借助特别设计简化疗方法。

子系统载体简化疗和免疫中间体疗法已被证明有效，研究工作者检索了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可动手术脑瘤的特别 II/III 期病理，以审核（上新）特别设计简化疗对低风险脑瘤的。

特别设计简化疗

特别设计简化疗的病理主要集中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，其余部分病理针对低风险 II 期病症或 IV 期病症。简化疗形式包括简化疗、免疫中间体简化疗、趋简化因子、疫苗、抑制 CTLA-4 免疫、抑制 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 衍生物（参看绘出 1）。

绘出 1 脑瘤子系统简化疗的发展

1． 简化疗

尽管中间体叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性脑瘤的标准简化疗可行性，中位猎食为 5.6～11 年末。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 免疫中间体简化疗

免疫中间体疗法是通过激活病症免疫中间体子系统、增强免疫中间体；也来对抑制乳癌，应用领域前景更佳。由于脑瘤是免疫中间体原性最强的乳癌之一，近百数十年该领域研究工作较广， 1995 年趋简化因子 a（IFNa）被批文主要用途特别设计简化疗，2011 年开始免疫中间体原位衍生物逐渐蓬勃发展，这些免疫中间体疗法有更低的中间体叛将、短的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 趋简化因子

IFNa 简化疗后期脑瘤的效果并未取得证明，FDA 批文 IFNa 主要用途特别设计简化疗是基于 1995 澳大利亚东部协作组的一项随机折衷 实验（RCT），该实验辨识低低剂量 IFNa 并不需要短无患上猎食（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对较小（n = 280）且研究工作辨识口服口服很强。以后的 RCTs 和其他研究工作都得以证明 IFNa 能短远期无转移猎食（DMFS）和 OS。

该口服长期存在争议的另一个因素就是其严重的口服功用严重降低了病症的猎食质量。未来研究工作应致力于比对受益于 IFN 简化疗的亚组这群人，以可避免无受益这群人接受可避免的简化疗。目前为止发现聚乙二醇（IFN-a-2b）显然能短 IIb/III-N1 期和溃疡型病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行或已进行时的低风险脑瘤特别设计简化疗的 III 期病理

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b折衷观察性研究工作终点OS, RFS, QoL, 口服精神状态R进行时等待时间20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹抑制病毒

折衷1年低低剂量重组IFN-a 2b终点

OS, RFS, QoL, 口服

精神状态

C

进行时等待时间

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹抑制病毒

折衷

阿司匹林

终点

OS, RFS, QoL, 口服

精神状态

F

进行时等待时间

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母抑制病毒

折衷

1 年低低剂量重组 IFN-a 2b

终点

OS, RFS, QoL, 口服

精神状态

R

进行时等待时间

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母抑制病毒

折衷

阿司匹林

终点

OS, RFS

精神状态

R

进行时等待时间

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹抑制病毒和阿司匹林比如说纳武抑制病毒

折衷

1 年纳武抑制病毒和阿司匹林比如说伊匹抑制病毒

终点

OS, RFS

精神状态

C

进行时等待时间

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

折衷

阿司匹林

终点

OS, RFS, QoL, 可靠度

精神状态

C

进行时等待时间

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

处理事件

1 年高达艾利尼或曲美替尼

折衷

阿司匹林

终点

OS, RFS, 可靠度

精神状态

C

进行时等待时间

2018

备注

R-动员，C-关闭，F-进行时，PEG-聚乙二醇简化，IFN-趋简化因子，

OS-总猎食，RFS-无患上猎食，QoL-猎食简化疗

2) 疫苗

脑瘤疫苗可抑止持续性的免疫中间体中间体以阻止转移。脑瘤蛋白质表高达各种类型的特别特异性，最理想的疫苗是能包含所有特别特异性供特异性递呈蛋白质（APC）比对并抑止充分的免疫中间体；也。晚期特异性异质性和抑止的免疫中间体抑制相对较弱，此时疫苗可能能够地展现出功用。

利用内皮蛋白质产生的疫苗是的现代的核心内容简化疗，但制备这些疫苗足足很长，这给同种异体疫苗的应用领域埋没了空间。既往病理辨识目前为止的同种异体疫苗的欠佳，有些甚至可能有害，而内皮疫苗前景更佳，2014 年 Wilgenhof 等利用内皮神经纤维状蛋白质（DC）简化疗 III/IV 期术后病症，6.4 年中位随访期过后有 1/3 病症无病猎食且超过 50% 的病症活。

3) 抑制 CTLA-4 免疫

蛋白质口服 T 蛋白质特别特异性 4（CTLA-4）是免疫中间体原位酶衍生物，CTLA-4 相结合 APC 能抑制 T 蛋白质功能，进而削弱病症自身的免疫中间体中间体。伊匹抑制病毒可以受阻 CTLA-4 功用，倡导 T 蛋白质活简化和抑制。病理医师需要警惕伊匹抑制病毒的抑制抑郁药，最常见的哮喘包括低血压、结肠炎、肾脏子系统副中间体（如垂体机能有所增加、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲乏。

2010～2011 年两项安慰剂 III 期 RCTs 均辨识伊匹抑制病毒显著提低 III-IV 期病症中位 OS，28.5% 的病症疟疾取得了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹抑制病毒主要用途 III 和 IV 期不可动手术脑瘤病症的简化疗。目前为止有数项病理仍在进行，以研究工作不同低剂量伊匹抑制病毒针对不同再行病症的。

4) 抑制 PD-1 免疫

比如说活着亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白质表面的 T 蛋白质共抑制酶。正常人一个组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后并不需要抑制所致的免疫中间体；也，维持免疫中间体耐受。脑瘤蛋白质表高达 PD-L1 并不需要抑制 T 蛋白质活简化和抑制，抑制 PD-1 免疫并不需要受阻这一功用。

相比伊匹抑制病毒，抑制 PD-1 免疫的抑制抑郁药较较少发生但口服相当，主要的抑制抑郁药包括低血压、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、肾脏疟疾、肾炎、肾功能有所增加以及红肿、瘙痒症等皮肤口服中间体。

2015 年 EMA 批文抑制 PD-1 免疫纳武抑制病毒和帕母抑制病毒主要用途简化疗不可动手术的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 批文联合行动应用领域纳武抑制病毒和伊匹抑制病毒简化疗后期脑瘤。研究工作证明纳武抑制病毒显著提低 BRAF 野生型病症的 OS 和 PFS，随后数据分析一个组织起来了数项特别病理比起抑制 PD-1 免疫与抑制 CTLA-4 免疫或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 免疫主要用途可动手术后期脑瘤病症的，目前为止实验仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

约 50% 的脑瘤病症长期存在 BRAF 突变，突变与日照有关。激活的苏氨酸趋简化因子 BRAF 通过激活丝裂原活简化蛋白趋简化因子（MAPK）通路在蛋白质抑制中展现出重要功用，而 MEK 是 MAPK 通路中下游的酪氨酸趋简化因子。

研究工作辨识 BRAF 衍生物威罗菲尼和高达艾利尼并不需要诱发 III-IV 期 BRAF 突变的病症产生强烈的；也，但 6～8 年末后病症会用到乙型肝炎和疟疾进展，这种乙型肝炎其余部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 突变（参看绘出 2）。

联合行动应用领域 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物并不需要短 PFS 和 OS，增加中间体叛将。常见的口服副中间体包括关节痛、疲乏、水肿、恶心和低血压，BRAF 衍生物还能诱发肤侵害，如红肿、光敏、所致基底，甚至皮肤。

绘出 2 BRAF 衍生物发生乙型肝炎的定律

上新特别设计简化疗

上新特别设计简化疗不仅能有所改善实体的预后，还能提低手术动手术叛将和大面积控制叛将，其并不需要通过监测中间体和术后病理进行审核，对上新特别设计简化疗不；也的病症可以转用更最合适的处理事件。低风险脑瘤的上新特别设计简化疗还处在晚期收尾，以免疫中间体简化疗为主，包括趋简化因子、抑制 CTLA-4 免疫、抑制 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，特别病理仍在进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文主要用途简化疗后期脑瘤。T-VEC 并不需要在蛋白质中激活并刺激这些蛋白质产生粒蛋白质-巨噬蛋白质集落刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（上新）特别设计简化疗在后期脑瘤的更佳激起了较广的关注，大家都在翘首期待 III 期病理的可验证结果，鉴于前期实验观察到的不良意外事件致使病症生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食质量的审核。

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编辑： 汪宇慧