一文读懂 前列腺癌的（新）辅助治疗

荷兰临床稽核研究课题所的 van Zeijl 未来就会对卵巢癌的（新的）来进行患病人来进行了管理系统综述，社论刊发在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有数万人亡于卵巢癌，其发患病率仍骤然增长，目前 IIa-c 期和 III 期患病变的 5 年准确率并列 55～80% 和 40～78%，IV 期患病变的 1 年准确率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患病变，手术仍是患病人的基石，但或许革新术式，仅仅采用手术都根本无法进一步提极低准确率，必须借助来进行患病人手段。

管理系统靶向患病人和抗病毒疗法已被证实有效，研究课题者检索了从 2000 年 1 同年到 2016 年 3 同年 I 到 III 期可切除卵巢癌的相关 II/III 期临床次测试，以评量（新的）来进行患病人对一般而言卵巢癌的。

来进行患病人

来进行患病人的临床次测试主要集之前在转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年准确率 ≤ 50% 的 III 期术后的患病变，部分临床次测试针对一般而言 II 期患病变或 IV 期患病变。患病人方式还包括复发、抗病毒患病人、生长遗传物质、制剂、抑制 CTLA-4 抗病毒球受体、抑制 PD-1 抗病毒球受体、BRAF 和 MEK 衍生物（简述图 1）。

图 1 卵巢癌管理系统患病人的发展

1． 复发

尽管加成率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到性卵巢癌的标准患病人建议书，之前位肉食动物为 5.6～11 同年。由于既往研究课题样本量相当大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 抗病毒患病人

抗病毒疗法是通过启动时患病变抗病毒管理系统、弱化抗病毒需的话来对抑制癌症，不宜用于无疑更佳。由于卵巢癌是抗病毒原性最强的癌症之一，近数十年该层面研究课题广泛， 1995 年生长遗传物质 a（IFNa）被首肯可用来进行患病人，2011 年开始抗病毒检查点衍生物日益兴起，这些抗病毒疗法有更极低的加成率、更长的无患病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 生长遗传物质

IFNa 患病人中叶卵巢癌的优点未能充分利用证实，FDA 首肯 IFNa 可用来进行患病人是基于 1995 宾夕法尼亚州中南部协作组的一项随机比对 次测试（RCT），该次测试显示极低血糖 IFNa 必须顺延无复发肉食动物（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相比较相当大（n = 280）且研究课题显示抑制剂致癌性很强。此后的 RCTs 和其他研究课题都未能证实 IFNa 能顺延远期无转到肉食动物（DMFS）和 OS。

该抑制剂依赖于争议的另一个原因就是其致使的致癌性主导作用致使降低了患病变的肉食动物低质量。未来研究课题不宜致力于比对充分利用于 IFN 患病人的亚组人群，以避免无获益人群遵从但会的患病人。目前发现异丙醇（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和溃疡同型患病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 悄悄来进行或已顺利完成的一般而言卵巢癌来进行患病人的 III 期临床次测试

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b比对辨别性研究课题往南OS, RFS, QoL, 致癌性状况R顺利完成等待时间20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹嘌呤

比对1年极低血糖整合IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 致癌性

状况

C

顺利完成等待时间

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处置

3 年伊匹嘌呤

比对

安慰剂

往南

OS, RFS, QoL, 致癌性

状况

F

顺利完成等待时间

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母嘌呤

比对

1 年极低血糖整合 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 致癌性

状况

R

顺利完成等待时间

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处置

1 年帕母嘌呤

比对

安慰剂

往南

OS, RFS

状况

R

顺利完成等待时间

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹嘌呤和安慰剂反之亦然纳武嘌呤

比对

1 年纳武嘌呤和安慰剂反之亦然伊匹嘌呤

往南

OS, RFS

状况

C

顺利完成等待时间

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

比对

安慰剂

往南

OS, RFS, QoL, 可靠度

状况

C

顺利完成等待时间

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处置

1 年逾拉菲尼或曲美替尼

比对

安慰剂

往南

OS, RFS, 可靠度

状况

C

顺利完成等待时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利完成，PEG-异丙醇化，IFN-生长遗传物质，

OS-总肉食动物，RFS-无复发肉食动物，QoL-肉食动物患病人

2) 制剂

卵巢癌制剂可诱导持续性的抗病毒加成以制止转到。卵巢癌细胞膜表逾类似于的相关受体质，最理想的制剂是能包含所有相关受体质供受体质递呈细胞膜（APC）比对并诱导充分的抗病毒需的话。后期受体质互补和诱导的抗病毒消除相比较很强，此时制剂似乎更好地展现出主导作用。

利用自体细胞膜消除的制剂是典同型的理论化患病人，但制备这些制剂耗时很长，这给同种异体制剂的不宜用于留下了空间内。既往临床次测试显示目前的同种异体制剂的欠佳，有些甚至似乎化学物质，而自体制剂无疑更佳，2014 年 Wilgenhof 等利用自体锥状状细胞膜（DC）患病人 III/IV 期术后患病变，6.4 年之前位随访期过后有 1/3 患病变无患病肉食动物且最少 50% 的患病变存活。

3) 抑制 CTLA-4 抗病毒球受体

细胞膜致癌性 T 细胞膜相关受体质 4（CTLA-4）是抗病毒检查点受体衍生物，CTLA-4 相结合 APC 能消除 T 细胞膜功能，进而动摇患病变自身的抗病毒加成。伊匹嘌呤可以截断 CTLA-4 主导作用，促进 T 细胞膜活化和抑制。临床医师需警惕伊匹嘌呤的抗抑郁药，最相似的不良加成还包括过敏、结肠炎、内分泌管理系统副加成（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 皆显示伊匹嘌呤显著提极低 III-IV 期患病变之前位 OS，28.5% 的患病变疾患病充分利用了依靠。因此东欧酒类管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹嘌呤可用 III 和 IV 期必定切除卵巢癌患病变的患病人。目前有数项临床次测试仍在来进行，以研究课题不同血糖伊匹嘌呤针对不同分段患病变的。

4) 抑制 PD-1 抗病毒球受体

一般而言亡亡受体-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜表面的 T 细胞膜共消除受体。正常许多组织之前 PD-1 与其配位 PD-L1 相结合后必须消除过度的抗病毒需的话，维持抗病毒耐受。卵巢癌细胞膜表逾 PD-L1 必须消除 T 细胞膜活化和抑制，抑制 PD-1 抗病毒球受体必须截断这一主导作用。

相比伊匹嘌呤，抑制 PD-1 抗病毒球受体的抗抑郁药较少发生但致癌性相当，主要的抗抑郁药还包括过敏、结肠炎、丙型肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾患病、原发性、心肌减退以及红疹、瘙痒症等皮肤致癌性加成。

2015 年 EMA 首肯抑制 PD-1 抗病毒球受体纳武嘌呤和帕母嘌呤可用患病人必定切除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 首肯倡议不宜用于纳武嘌呤和伊匹嘌呤患病人中叶卵巢癌。研究课题证实纳武嘌呤显著提极低 BRAF 野生同型患病变的 OS 和 PFS，随后研究课题着手了数项相关临床次测试比较抑制 PD-1 抗病毒球受体与抑制 CTLA-4 抗病毒球受体或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 抗病毒球受体可用可切除中叶卵巢癌患病变的，目前次测试仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

约 50% 的卵巢癌患病变依赖于 BRAF 突变，突变与日照有关。启动时的选择性激酶 BRAF 通过启动时丝裂原活化受体激酶（MAPK）通路在细胞膜抑制之前展现出重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的组氨酸激酶。

研究课题显示 BRAF 衍生物威罗菲尼和逾拉菲尼必须显现异常 III-IV 期 BRAF 突变的患病变消除强烈的需的话，但 6～8 同年后患病变就会显现患病致癌性和疾患病进展，这种患病致癌性部分是由于 BRAF 再启动时或 MEK 突变（简述图 2）。

倡议不宜用于 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物必须顺延 PFS 和 OS，减小加成率。相似的抑制剂副加成还包括关节痛、疲劳、脱发、呕吐和过敏，BRAF 衍生物还能显现异常肤损害，如红疹、远红外线、过度比如说，甚至皮肤。

图 2 BRAF 衍生物发生患病致癌性的法则

新的来进行患病人

新的来进行患病人不仅能改善单独的预后，还能提极低手术切除率和局部依靠率，其必须通过风险评量加成和术后患病理来进行评量，对新的来进行患病人不需的话的患病变可以改用更合适的处置。一般而言卵巢癌的新的来进行患病人还处在后期阶段，以抗病毒患病人为主，还包括生长遗传物质、抑制 CTLA-4 抗病毒球受体、抑制 PD-1 抗病毒球受体、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，相关临床次测试仍在来进行之前。

（T-VEC 是一种溶瘤患病毒感染，2016 年被首肯可用患病人中叶卵巢癌。T-VEC 必须在细胞膜之前克隆并性刺激这些细胞膜消除粒细胞膜-巨噬细胞膜集落性刺激遗传物质（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）来进行患病人在中叶卵巢癌的更佳引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期临床次测试的实验者结果，鉴于前期次测试辨别到的不良事件不良影响患病变生活低质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物低质量的评量。

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编辑： 汪宇慧